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Projetado pelo arquiteto inglês John Carr, e com a primeira pedra lançada a 15 de julho de 1770, o Hospital de Santo António foi pensado para substituir o velho Hospital D. Lopo de Almeida, que se situava na Rua das Flores. 

O projeto original - um edifício neopalladino com quatro alas monumentais e uma igreja, com planta em cruz grega e zimbório, localizada no centro do grande claustro - nunca chegou a ser totalmente concluído, tendo-se procedido a grandes alterações.

De destacar a fachada poente e a igreja que não foram erguidas e as alas norte e sul que assumiram uma materialização de cerca de 50% dos 178 metros propostos por John Carr.

É um dos mais extraordinários exemplos da arquitetura neopalladiana realizada fora de Inglaterra e o primeiro edifício neoclássico da cidade, que em muito influenciou a arquitetura portuense.

Classificado como Monumento Nacional desde 1910.